COS 认证名词解释
 

通过国际权威机构的现场检查对我国的原料药生产企业是有积极意义的，一
方面会使企业的 GMP 管理达到国际水平，另一方面会使其产品更容易得到美国
和日本的认可。因此，尽管目前 EDQM 还没有对 COS 认证的申请人全部进行
GMP 检查，但中国的原料药生产厂家在提出 COS 认证申请的同时，应当为欧盟
GMP 检查做好充分的准备。如果企业认为自己的 GMP 管理水平已经十分完善，
甚至应当主动请求 EDQM 来做 GMP 现场检查，以取得欧洲 GMP 检查的认可。
随着我国原料药出 口的大幅增长 ，很多原料药生产企业 需要新建或扩建 生产厂
房，一 些具有国际 发展眼光 的企业 要求把新扩建 厂房的建设一次性 达到国际
GMP 的标准，通过美国或欧洲的 GMP 认证。
由于我国颁布的 GMP 指导与原料药生产的 GMP 规范（ICH Q7A）有很大
差距。为了帮助企业应对欧洲的 GMP 检查，我凭借多年的 GMP 认证经验和对
ICH Q7A 和欧洲 GMP 检查程序的深入研究，有必要在企业内进行培训。
1、CEP 或 COS
Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia.即欧洲
药典专论适用性认证。
1.1 证书的适用范围
CEP 证书适用于已收录于欧洲药典中的以下物质：
- 合成、提取或发酵获得的有机或无机活性原料药或辅料；
- 用于生产或者制备药品的具有传播动物海绵状脑病(TSE)危险的产品 ; 
- 来源于天然药物的制剂
1.2 证书的申请
生产商或者供应商可以申请下面任何一种程序的证书或者二者同时申请：
1. 化学杂质和微生物限度控制对于欧洲药典专论的符合性评价。
2. 根据新的总论减少 TSE 风险的产品评估。
3. 上述二者同时申请。
2、ICH
ICH（International Conference of Harmonization）是美、欧、日三方药品注册
国际协调会议的简称，目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文件、标准和
法规的同一化。自 1990 年召开第一次会议之后，目前已经在很多方面达成一致
并进入具体实施阶段，例如注册文件的统一格式（CTD 格式）、原料药的 GMP
标准（ICH Q7A）以及质量控制实验的具体指导原则等，但仍然有很多议题没有
达成一致，如美欧日三方仍然采用不同的药典。
3、CTD
CTD 是 Common Technical Document 的缩写，CTD 文件是美欧日三方国际
协调会议（International Conference of Harmonization ，简称 ICH）共同认可的药
品申请文件格式，由于 ICH M4 关于 CTD 格式的协议已进入实施阶段（STEP5）,
欧盟从 2003 年 7 月 1 日起强制性推行 CTD 格式。
它由五个模块组成：
模块 1 是地区特异性的文件；
模块 2 是 CTD 文件概述；
模块 3 是与药品的活性原料和制剂质量相关的技术数据；
模块 4 是临床前研究报告，包括原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的
数据；
模块 5 是临床研究报告。
4、EDMF
EDMF 文件是与原料药的质量数据，在 CTD 格式中仅属于模块 3 的原料部
分(3.2.S)所涉及的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料，包
括以下章节：
3.2.S.1 一般性信息
3.2.S.2 生产
3.2.S.3 特征
3.2.S.4 药用物质的控制
3.2.S.5 参照标准品或参比物质
3.2.S.6 包装密封系统
3.2.S.7 稳定性
5、MRP
随着美国、欧盟和日本三方在药品注册程序和法规上的相互协调，欧洲和美
国在原料药注册程序方面正在逐步接近，今后有可能发展出一种类似与欧洲共同
认可程序（MRP）的注册办法，只要在获得一方的批准后，并且另外两方没有异
议，就可以同时取得三方的市场准入许可。这就为那些通过了国际注册的优质产
品提供了巨大的商机。
因此，中国的原料药生产厂家应认清这一发展趋势，尽早跨越药品注册这一
技术门槛，加入到全球市场竞争的舞台中去，提高中国的制药工业在竞争力。
6、ICH Q7A
关于 ICH 的各种指导文件，包括原料药注册的 CTD 格式（ICH M4Q ）、原
料药 GMP（ICH Q7A ）和原料药质量分析指导文件（ICH Q1A 、Q2A、Q2B、
Q3A、Q3C 等）。
ICH Q7A 是 ICH 指导委员会推荐欧洲共同体、日本和美国的药政部门共同
采取的原料药生产的 GMP 标准。欧洲委员会于 2001 年 7 月 18 日发布公告，对
于制药过程中的活性物质的 GMP 执行 ICH Q7A 标准，并且纳入了欧盟 GMP 标
准（Eudralex Volume 4）的附件 18 之中。
7、EEA
    EEA 是欧洲经济区（European Economic Area ）的简称。欧盟的前身是欧洲
共同体（European Economic Community ，简称 EEC），EEC 是 1965 年由法国、
西德、意大利、荷兰、比利时和卢森堡 6 国创建的，致力于成员国之间的经济合
作。1973 年至 1986 年 EEC 经过了 3 次扩大，英国、丹麦、爱尔兰、希腊、葡
萄牙和西班牙先后加入了 EEC，使成员国总数增加到 12 国。
1993 年 11 月，EEC 改称欧盟（仍保留 EEC 名称），并将推动欧洲一体化做
为其目标。1995 年，奥地利、瑞典和芬兰的入盟使欧盟成员国扩大到 15 国。2002
年，欧盟理事会通过决议，接纳塞普路斯、匈牙利、捷克、爱沙尼亚、拉脱维亚、
立陶宛、马耳他、波兰、斯洛伐克和斯洛文尼亚 10 国入盟，2004 年 5 月生效。
目前，欧盟已扩大到 25 国，领土面积约 420 万平方公里，人口 4.55 亿（相当于
美国的 2 倍），GTP 超过 10 万亿美元。
此外，罗马尼亚和保加利亚按照时间表将于 2007 年加入欧盟，土耳其也作
为欧盟的候选国，但还没有入盟的时间表。
目前，CEP 证书在欧洲药典委员会 31 个成员国均被认可。
8、COS 认证的历史
1993 年之前，欧洲还没有实行原料药的登记注册制度，中国原料药生产企
业在出口原料药产品时，只要达到买家要求的质量标准，如某一国家的药典甚至
企业标准就可以成交。
1993 年起，欧共体（欧盟的前身）就立法（Directive 75/318/EEC）规定对
药品制剂中使用的活性物质必须编写 EDMF 文件，由制剂生产厂家提交到注册
当局实行注册登记，欧盟成员国的最终用户不允许使用没有经过注册的原料药产
品。
原料药在欧盟的注册有两条途径，其一是 EDMF 注册途径，其二是 COS 认
证途径（见相关介绍）。如果不通过这两种途径之一取得欧洲药品注册机构的批
准，就无法在欧洲市场中取得合法地位，难以在欧洲市场上做客户推广，最终无
法进入欧洲市场。
随着欧盟一体化进程的不断推进，药品管理不断加强，所有欧盟成员国的制
药企业都必须要遵守对进口原料药的法规，目前没有取得 COS 认证和 EDMF 批
准的原料药物将很难再被欧盟成员国的任何药厂使用。
9、COS 认证的现状
截止到 2004 年底，EDQM 共颁发 COS 证书 1712 件，其中有关化学药品的
证书 1084 件，占 63.3%，需做 TSE 风险评估的生物原料证书 433 件，占 25.3%，
两者兼有（即需要做 TSE 风险评估的化学药品）的 46 件，占 2.69%，被撤消的
证书 89 件，占 5.20%，实际有效的证书总数 1623 件。
获得的 CEP 证书数目前 10 位的国家是：
排名 国家名称  CEP 证书
1    美国       265
2    印度       227
3    意大利     180
4    德国       158
5    法国       136
6    西班牙     94
7    荷兰       89
8    瑞士       78
9    日本       64
10   中国       54
我国作为世界西药原料药的第二大生产国和主要出口国，可以生产西药原料
药 1300 多种，按照去年的统计，年产量达 56.18 万吨，年均增长保持在 11%左
右，占世界西药原料药市场份额的 22%，而从 CEP 的发放数据来看，中国只获
得 54 件 CEP 证书，占全球颁发证书总额的不到 3.15%，仅为印度的 1/4。这显
然与我国原料药生产和出口大国的地位极不相称。
虽然美国获得 CEP 证书数最多，但是在美国获得的 265 件 CEP 证书中，化
学原料药只有 34 件，TSE 证书高达 221 件，还有 6 件证书属于两者兼有，另有
4 件证书被撤消。可见美国的生产的原料产品主要属于生物原料，与中国的原料
药企业基本上没有竞争关系。
处于第二位的印度共取得 227 件 CEP 证书，撤消 10 件，实际有效 CEP 217
件。与中国一样，印度的 CEP 证书都集中在化学原料药，只有 4 件属于 TES。
通过以上比较可以确认印度在原料药的出 口结构和类型上是中国完全的竞争对
手，因此我国的原料药生产企业应当关注与印度的竞争。
10、欧盟成为目的地国家的原因
欧盟成为中国原料药出口的最大的目标地区有着历史方面的原因。1993 年
以前，欧洲对原料药的注册要求很低，只要符合采购方要求的质量标准就可以进
入欧洲市场。相比之下，原料药进入美国的门槛一直很高，必须要通过复杂的注
册程序并要求生产企业要通过 FDA 的现场 GMP 检查，同时收取高昂的注册和
检查费用。亚洲属于制药业欠发达的地区，对原料药的需求有限，印度在原料药
制造方面又是中国的主要竞争对手，因此，欧洲自然成为中国原料药的主要出口
地区。
11、COS 认证程序
1. 按要求编写合格的申请文件，并按指定方式寄送样品；
2. 将申请文件和申请表递交审查机构（EDQM），并缴纳审查费 3000 欧元；
3. 认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排专家评审；
4. 如果 EDQM 认为必要时，将会通知厂家接受 GMP 现场检查，并确定检
查的时间，厂家需要交纳检查费；
5. 认证秘书处按照综合的评审结果给出是否可以颁发 CEP 证书的结论，或
提出修改建议，向厂家发出相应的通知。
按照欧洲药品质量管理局（EDQM）的要求，欧洲药典适应性证书（COS）
的申请文件也须用 CTD 格式编写的。
12、文件(Dossier)递交程序
1. 生产厂家或申请代理机构通过银行向认证秘书处汇去证书申请的有关费
用，并将完成的申请表格和药物档案（ Dossier ）一并递交给欧洲药物质
量理事会（ EDQM ）的认证秘书处。
2. 认证秘书处收到申请文件后，在一定期限内将安排评审。评审由认证秘
书处指定的评审委员小组（必要时也可由相关的技术顾问委员会）来完成，
以给出是否可以颁发 COS 证书的结论。
3. 结果通知，认证秘书处采取必要的方式将文件评审结果及是否可以颁发
COS 证书的结论告之申请人。
13、EDQM
EDQM 是 European Directorate for the Quality of Medicines 的缩写，其全称是
欧洲药品质量管理委员会，相当于中国的国家药典委员会，地址在法国（ 226
avenue de Colmar BP907-F-67029 Strasbourg France ）。
14、CEP 认证的现场检查程序
根据欧盟 AP-CSP(99)4 决议有关欧洲药典适应性证书指导文件规定，自
1998 年起，所有的 CEP 证书的申请人必须声明他们生产的药用原料药是符合
GMP 或者其它相关的质量保证体系（具 TSE 风险原料）。欧共体的法规也规
定了这一程序。
1999 年，EDQM 在其制订 COS 认证指南中提出：原料药生产企业在 COS
认证的申请文件中必须附加两封有关承诺信，一封信承诺其申报的原料药是按照
国际 GMP 规范（ICH Q7A）进行生产的，另一封信要求承诺同意欧洲 GMP 检
查机构的官员进行现场检查。自 2000 年开始中国部分 COS 认证的申请厂家受
到了来自欧洲的 GMP 检查，并且检查的频率正在逐年提高。
为了检查 CEP 证书申请人是否符合提交的材料中声明的质量保证体系进
行生产的， EDQM 在 1999 年与欧洲药典成员国合作建立了检查程序。检查程
序包括所有的生产地点，不管是在欧洲或者欧洲以外的国家，检查组由这些国家
的二名授权检查员和一名非常熟悉有关申请文件的 EDQM 的代表执行。
根据 2004/27/EC 和 2004/28/EC 指令的要求，原料药厂家不是全面检查，
而是抽查，检查的重点是如下：
1. 无菌原料药的生产厂家
2. EDQM 顾问委员会提议的厂家
3. 具有 TSE 风险的原料药生产厂家
4. 由代理人、贸易商或任何被授权的第三方作为代替生产厂家做为证书持
有人的。
这个程序通过与欧洲审批许可当局及非欧洲国家如世界卫生组织(WHO)、澳
大利亚 TGA 、印度的 CDSCO、中国的 SFDA 的密切合作而充分利用已有的资
源。原料药检查的标准是 ICHQ7A 原料药 GMP 指南和欧盟的无菌原料药 GMP
指南，检查时，检查者会发出一份厂家符合 GMP 和审评文件内容的报告。报告
的复印件给被检查的生产厂家。
15、欧洲药典 CEP 证书的修改
根据修改是由生产商还是秘书处发起的有几种不同的情况。
1. 证明每五年一次的修改
依照程序规定，生产商在到达证明有效期时即五年必须修订文档。要求有
一个简单的声明没有发生可能影响药品质量、安全或有效性的变更，因为
程序中规定，如果生产商没有此类变更报告给欧洲药典秘书处，证明将会
被宣告无效。然而这一次修改提供了一个修订文档的机会将小的变更和技
术、科学改进包括进去。
2. 管理或技术变更之后生产商开始修改
生产商必须依照程序要求 , 提交原文档之后任何可能影响药品质量安全或
有效性的重大变更 , 必须报告欧洲药典秘书处，否则证明经会被宣告无效。
生产商也必须报告行政（管理）变更，如公司名称、地址变更或不影响药
品质量的技术变更（如分析方法变更）。
应注意有关一个证明的证明持有者或生产商的同一性不能改变。如果改变，
必须重新申请证明，原证明作废。
所有的变更依照对药品质量、安全或有效性的影响划分为小变更或重大变
更并在所附清单中规定。
3. 秘书处开始的变更
依照欧洲药典专论的修改或新的版本而做出的变更。
16、TSE 风险因子
所谓 TSE，是英文 Transmissible spongiform encephalopathies 的首字母缩写，
即可传播性海绵体脑炎。可传播的海绵状脑病（TSE）包括绵羊和山羊患的痒病、
长耳鹿和麋鹿患的慢性消耗疾病、牛海绵状脑病（BSE）和人类的苦鲁病和痉挛
性假硬化（CJD）。引起这些疾病的病原体可以在被感染的个体中复制，但一般
都缺少有效的检测手段和整体诊断检查方法。这类疾病都经过数年的潜伏期，病
原体才引起疾病发作，并可导致死亡，而且目前尚无有效的治疗方法。 牛海绵
状脑病（BSE）在 1986 年首次在英国发现。大量的牛和牧群被感染。很明显 BSE
是经复合饲料感染的。有说服力的证据还表明 CJD 的一种新的变异病种是由牛
BSE 的致病因子引起的。所以，人们对于 BSE 因子能够感染人类产生了担心。
因此，欧盟的药物评审机构在审批那些从易受这些疾病感染的物种（特别是
牛）的组织器官生产的医药产品时，要求做出特别的说明和验证。 欧洲药典中
对于可能引起 TSE 风险的物质有专门的规定。
并且在 COS 认证中把具有 TSE 风险的原料药作为一个单独的审查类型，目
前 EDQM 发放的 COS 证书中有将近 1/3 是与 TSE 风险相关的原料药。
这类原料产品主要是指那些源自敏感动物（特别是反刍动物）的组织或分泌
物的产品。包括：
- 活性物质
- 赋形剂
- 用于生产药品的初级原料、原料药和试剂（例如：牛血清白蛋白、酶、
培养基，包括那些用于制备工作细胞库或新的干细胞库的培养基）
- 同时也包括那些与生产设备直接接触（也存在潜在的污染危险）的物质，
例如，在厂房和设备验证中使用的检测媒介。

截止到目前为止，中国尚未报道过 TSE 相关的疾病，因此中国在出口 TSE
风险评估类型的原料药方面应当比西方国家更有优势，相关的生产厂家应当把握
商机，通过开展 COS 认证，积极地开创欧洲市场。